„A fost un individ cu principii morale, etice și caracter remarcabil, lipsa sa se va simți profund”, a declarat agentul său, Michael Greene (fără nicio rudenie), pentru publicația Deadline.
Greene s-a născut în 1952 în Ohsweken, pe teritoriul Rezervației celor Șase Națiuni din Ontario, Canada. A debutat în actorie lucrând ca tehnician de sunet, după ce un amic l-a determinat să citească un scenariu. A început pe scena canadiană și britanică în anii 1970, înainte de a-și face debutul la televiziune în 1979, într-un episod al serialului dramatic canadian The Great Detective. Prima sa apariție cinematografică a fost în filmul biografic din 1983, Running Brave.
Recunoașterea lui Greene la Hollywood a venit grație lui Kevin Costner, care l-a distribuit în rolul vraciului Lakota Sioux, Kicking Bird, în celebrul western Dansează cu lupii (1990), premiat cu Oscar. 
Interpretarea sa i-a adus o nominalizare la Premiul Oscar și a lansat o carieră la Hollywood, incluzând roluri în Thunderheart (1992), Maverick (1994), Die Hard with a Vengeance (1995), The Green Mile (1999) și The Twilight Saga: New Moon (2009).
Recent, Greene a apărut în serialul FX Reservation Dogs, regizat de Taika Waititi, în serialul distopic HBO The Last Of Us și în serialele 1883 și Tulsa King, regizate de Taylor Sheridan.
A fost un actor prolific de-a lungul carierei sale, lucrând până în ultimul moment, având proiecte încă nelansate.
Greene a primit premii Grammy, Gemini și Canadian Screen de-a lungul carierei sale și are o stea pe Walk of Fame-ul Canadei. În luna iunie, a primit premiul guvernatorului general canadian pentru artele spectacolului, o distincție acordată pentru întreaga carieră.
